enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson ( EP ), o simplemente Parkinson , [9] es un trastorno degenerativo a largo plazo del sistema nervioso central que afecta principalmente al sistema motor . Los síntomas suelen aparecer lentamente y, a medida que la enfermedad empeora, los síntomas no motores se vuelven más frecuentes. [1] [4] Los primeros síntomas más obvios son temblores , rigidez , lentitud de movimiento y dificultad para caminar . [1] Los problemas cognitivos y de comportamiento también pueden ocurrir con depresión , ansiedad y apatía que se presenta en muchas personas con EP. [10] La demencia de la enfermedad de Parkinson se vuelve común en las etapas avanzadas de la enfermedad. Las personas con Parkinson también pueden tener problemas con el sueño y los sistemas sensoriales . [1] [2] Los síntomas motores de la enfermedad son el resultado de la muerte de células en la sustancia negra , una región del mesencéfalo , lo que conduce a un déficit de dopamina . [1] La causa de esta muerte celular es poco conocida, pero implica la acumulación de proteínas mal plegadas en cuerpos de Lewy en las neuronas . [11] [4] En conjunto, los principales síntomas motores también se conocen como parkinsonismo o síndrome parkinsoniano. [4]

enfermedad de Parkinson
Otros nombresEnfermedad de Parkinson, parkinsonismo idiopático o primario, síndrome rígido hipocinético, parálisis agitante, parálisis por temblores
Dos bocetos (uno del frente y otro del lado derecho) de un hombre, con rostro inexpresivo. Está encorvado hacia adelante y presumiblemente tiene dificultad para caminar.
Ilustración de la enfermedad de Parkinson por William Richard Gowers , publicado por primera vez en A Manual of Diseases of the Nervous System (1886)
EspecialidadNeurología
Síntomastemblor , rigidez , lentitud de movimiento , dificultad para caminar [1]
ComplicacionesDemencia , depresión , ansiedad [2]
Inicio habitualEdad mayor de 60 [1] [3]
CausasDesconocido [4]
Factores de riesgoExposición a plaguicidas , lesiones en la cabeza [4]
Método de diagnósticoSegún los síntomas [1]
Diagnóstico diferencialDemencia con cuerpos de Lewy , parálisis supranuclear progresiva , temblor esencial , uso de antipsicóticos [5]
TratamientoMedicamentos, cirugía [1]
MedicamentoL-DOPA , agonistas de la dopamina [2]
PronósticoEsperanza de vida de unos 7 a 15 años [6]
Frecuencia6,2 millones (2015) [7]
Fallecidos117 400 (2015) [8]

Se desconoce la causa de la EP , y se cree que influyen tanto los factores hereditarios como los ambientales. [4] Aquellos con un miembro de la familia afectado por la EP tienen un mayor riesgo de contraer la enfermedad, y se sabe que ciertos genes son factores de riesgo heredables. [12] Otros factores de riesgo son aquellos que han estado expuestos a ciertos pesticidas y que han tenido lesiones en la cabeza antes . Los fumadores de tabaco y los bebedores de café y tienen un riesgo reducido. [4] [13]

El diagnóstico de los casos típicos se basa principalmente en los síntomas, siendo los síntomas motores la principal queja. Las pruebas como la neuroimagen ( imágenes por resonancia magnética o imágenes para observar la disfunción neuronal de la dopamina conocida como exploración DaT ) se pueden utilizar para ayudar a descartar otras enfermedades. [14] [1] La enfermedad de Parkinson generalmente se presenta en personas mayores de 60 años, de las cuales aproximadamente el uno por ciento está afectado. [1] [3] Los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres en una proporción de alrededor de 3: 2. [4] Cuando se observa en personas antes de los 50 años, se denomina EP de inicio temprano. [15] En 2015, la enfermedad de Parkinson afectó a 6,2 millones de personas y provocó alrededor de 117.400 muertes en todo el mundo. [7] [8] La esperanza de vida promedio después del diagnóstico es de entre 7 y 15 años. [2]

No se conoce cura para la EP; El tratamiento tiene como objetivo reducir los efectos de los síntomas. [1] [16] El tratamiento inicial suele ser con los medicamentos levodopa ( L-DOPA ), inhibidores de la MAO-B o agonistas de la dopamina . [14] A medida que avanza la enfermedad, estos medicamentos se vuelven menos efectivos, mientras que al mismo tiempo producen un efecto secundario marcado por movimientos musculares involuntarios . [2] En ese momento, los medicamentos se pueden usar en combinación y se pueden aumentar las dosis. [14] La dieta y ciertas formas de rehabilitación han demostrado cierta eficacia para mejorar los síntomas. [17] [18] La cirugía para colocar microelectrodos para la estimulación cerebral profunda se ha utilizado para reducir los síntomas motores en casos graves en los que los medicamentos no son efectivos. [1] La evidencia de los tratamientos para los síntomas de la EP no relacionados con el movimiento, como los trastornos del sueño y los problemas emocionales, es menos sólida. [4]

La enfermedad lleva el nombre del médico inglés James Parkinson , quien publicó la primera descripción detallada en An Essay on the Shaking Palsy , en 1817. [19] [20] Las campañas de concienciación pública incluyen el Día Mundial del Parkinson (en el cumpleaños de James Parkinson, el 11 de abril ) y el uso de un tulipán rojo como símbolo de la enfermedad. [21] Las personas con EP que han aumentado la conciencia del público sobre la enfermedad incluyen al boxeador Muhammad Ali , el actor Michael J. Fox , el ciclista olímpico Davis Phinney y el actor Alan Alda . [22] [23] [24] [25]

La enfermedad de Parkinson es la forma más común de parkinsonismo y, a veces, se denomina " parkinsonismo idiopático ", que significa parkinsonismo sin causa identificable. [16] [26] Los científicos a veces se refieren a la EP como un tipo de enfermedad neurodegenerativa llamada sinucleinopatía debido a una acumulación anormal de la proteína alfa-sinucleína en el cerebro. [27] La clasificación de la sinucleinopatía la distingue de otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer , donde el cerebro acumula una proteína diferente conocida como proteína tau . [27]

Existe una superposición clínica y patológica considerable entre tauopatías y sinucleinopatías, pero existen diferencias. A diferencia de la EP, las personas con enfermedad de Alzheimer experimentan con mayor frecuencia pérdida de memoria. Los signos cardinales de la EP (lentitud, temblor, rigidez e inestabilidad postural) no son características normales de la enfermedad de Alzheimer.

Se ha intentado clasificar la EP en diferentes subtipos, con especial atención a la edad de aparición, la progresión de los síntomas y el predominio del temblor, pero no se ha adoptado ninguno. [28]

Black and white picture of a male with PD stooping forward as he walks. He is viewed from the left side with a chair behind him.
Un hombre con EP que muestra una postura de caminar flexionada en la fotografía de 1892 [29]
French signature reads "Catherine Metzger 13 Octobre 1869"
Escritura a mano de una persona afectada por la EP [30]

Los síntomas más reconocibles en la EP están relacionados con el movimiento ("motor"). [31] Los síntomas no motores, que incluyen disfunción autonómica , problemas neuropsiquiátricos (alteraciones del estado de ánimo, cognición, comportamiento o pensamiento) y dificultades sensoriales (especialmente el sentido del olfato alterado) y del sueño, también son comunes. Algunos de estos síntomas no motores pueden estar presentes en el momento del diagnóstico. [31]

Motor

Cuatro síntomas motores se consideran signos cardinales en la EP: temblor, lentitud de movimiento (bradicinesia), rigidez e inestabilidad postural. [31]

El signo de presentación más común es un temblor lento y áspero de la mano en reposo, que desaparece durante el movimiento voluntario del brazo afectado y en las etapas más profundas del sueño. [31] Por lo general, aparece en una sola mano y eventualmente afecta a ambas manos a medida que avanza la enfermedad. [31] La frecuencia del temblor de la EP está entre 4 y 6 hercios (ciclos por segundo). Una característica del temblor es el "movimiento de la píldora", la tendencia del dedo índice y el pulgar a tocarse y actuar junto con un movimiento circular. [31] [32] El término se deriva de la similitud entre el movimiento de las personas con EP y la técnica farmacéutica temprana de hacer píldoras manualmente. [32]

La bradicinesia se encuentra en todos los casos de EP, y se debe a alteraciones en la planificación motora del inicio del movimiento, y se asocia con dificultades a lo largo de todo el curso del proceso de movimiento, desde la planificación hasta el inicio y la ejecución de un movimiento. El rendimiento del movimiento secuencial y simultáneo se ve afectado. La bradicinesia es el síntoma más perjudicial de la enfermedad de Parkinson, lo que genera dificultades con las tareas cotidianas como vestirse, alimentarse y bañarse. Conduce a una dificultad especial para realizar dos actividades motoras independientes al mismo tiempo, y puede empeorar por el estrés emocional o enfermedades concurrentes. Paradójicamente, las personas con EP a menudo pueden andar en bicicleta o subir escaleras con más facilidad que caminar sobre un nivel. Si bien la mayoría de los médicos pueden notar fácilmente la bradicinesia, la evaluación formal requiere que las personas realicen movimientos repetitivos con los dedos y los pies. [33]

La rigidez es rigidez y resistencia al movimiento de las extremidades causada por un aumento del tono muscular , una contracción excesiva y continua de los músculos. [31] En el parkinsonismo, la rigidez puede ser uniforme, conocida como 'rigidez de tubería de plomo', o trinquete, conocida como 'rigidez de rueda dentada'. [16] [31] [34] [35] Se considera que la combinación de temblor y aumento del tono es el origen de la rigidez de la rueda dentada. [36] La rigidez puede estar asociada con dolor articular; dicho dolor es una manifestación inicial frecuente de la enfermedad. [31] En las primeras etapas de la EP, la rigidez suele ser asimétrica y tiende a afectar los músculos del cuello y los hombros antes que los músculos de la cara y las extremidades. [37] Con la progresión de la enfermedad, la rigidez generalmente afecta a todo el cuerpo y reduce la capacidad de movimiento.

La inestabilidad postural es típica en las últimas etapas de la enfermedad, lo que conduce a un deterioro del equilibrio y caídas frecuentes [38] y, en segundo lugar, a fracturas óseas , pérdida de confianza y movilidad reducida. [39] La inestabilidad suele estar ausente en las etapas iniciales, especialmente en personas más jóvenes, especialmente antes del desarrollo de síntomas bilaterales. [40] Hasta el 40% de las personas diagnosticadas con EP pueden experimentar caídas, y alrededor del 10% pueden tener caídas semanales, y el número de caídas está relacionado con la gravedad de la EP. [31]

Otros signos y síntomas motores reconocidos incluyen alteraciones de la marcha y la postura como la festinación (pasos rápidos de arrastrar los pies y una postura flexionada hacia adelante al caminar sin balanceo del brazo flexionado). Congelación de la marcha (detenciones breves cuando los pies parecen quedarse pegados al suelo, especialmente al girar o cambiar de dirección), una voz arrastrada, monótona y tranquila, una expresión facial similar a una máscara y una escritura cada vez más pequeña son otros signos comunes . [41]

Neurosiquiátrico

La EP puede causar alteraciones neuropsiquiátricas , que pueden variar de leves a graves. Esto incluye trastornos de la cognición, el estado de ánimo, el comportamiento y el pensamiento. [31]

Las alteraciones cognitivas pueden ocurrir en las primeras etapas de la enfermedad y, a veces, antes del diagnóstico, y su prevalencia aumenta con la duración de la enfermedad. [31] [42] El déficit cognitivo más común en la EP es la disfunción ejecutiva , que puede incluir problemas de planificación, flexibilidad cognitiva , pensamiento abstracto, adquisición de reglas, inhibición de acciones inapropiadas , inicio de acciones apropiadas, memoria de trabajo y control de la atención . [42] [43] Otras dificultades cognitivas incluyen una velocidad de procesamiento cognitiva más lenta , una memoria deteriorada y una percepción y estimación del tiempo deterioradas. [42] [43] Sin embargo, la mejora aparece cuando el recuerdo es ayudado por señales. [42] Las dificultades visuoespaciales también son parte de la enfermedad, por ejemplo, cuando se le pide al individuo que realice pruebas de reconocimiento facial y percepción de la orientación de las líneas dibujadas. [42] [43]

Una persona con EP tiene de dos a seis veces más riesgo de demencia en comparación con la población general. [31] [42] Hasta el 78% de las personas con EP tienen demencia por enfermedad de Parkinson. [44] La prevalencia de la demencia aumenta con la edad y, en menor grado, con la duración de la enfermedad. [45] La demencia se asocia con una calidad de vida reducida en las personas con EP y sus cuidadores , una mayor mortalidad y una mayor probabilidad de necesitar atención en un hogar de ancianos . [42]

Los trastornos del control de los impulsos, incluidos el juego patológico, el comportamiento sexual compulsivo, los atracones, las compras compulsivas y la generosidad imprudente, pueden ser causados ​​por medicamentos, en particular agonistas dopaminérgicos activos por vía oral. El síndrome de desregulación de la dopamina , con la falta de medicación que conduce al uso excesivo, es una complicación poco común del uso de levodopa. [46]

Punding , en el que se producen comportamientos estereotipados , complicados, repetitivos y sin objetivo durante muchas horas, es otra alteración causada por la medicación antiparkinsoniana.

Psicosis

La psicosis puede considerarse un síntoma con una prevalencia en su rango más amplio de 26 a 83%. [10] [47] Las alucinaciones o delirios ocurren en aproximadamente el 50% de las personas con EP durante el curso de la enfermedad y pueden presagiar la aparición de la demencia. Estos van desde alucinaciones menores - "sentido de paso" (algo que pasa rápidamente al lado de la persona) o "sentido de presencia" (la percepción de algo / alguien parado justo a un lado o detrás de la persona) - hasta imágenes vívidas y formadas en toda regla. alucinaciones e ideas paranoicas . Las alucinaciones auditivas son poco frecuentes en la EP y rara vez se describen como voces. Ahora se cree que la psicosis es una parte integral de la enfermedad. Una psicosis con delirios y delirio asociado es una complicación reconocida del tratamiento con medicamentos contra el Parkinson y también puede ser causada por infecciones del tracto urinario (como ocurre con frecuencia en los ancianos frágiles), pero los medicamentos y las infecciones no son los únicos factores y el cerebro subyacente También se cree que la patología o los cambios en los neurotransmisores o sus receptores (p. ej., acetilcolina, serotonina) desempeñan un papel en la psicosis en la EP. [48] [49]

Comportamiento y estado de ánimo

Las alteraciones del comportamiento y del estado de ánimo son más frecuentes en la EP sin deterioro cognitivo que en la población general, y suelen estar presentes en la EP con demencia. Las dificultades anímicas más frecuentes son la depresión , la apatía y la ansiedad . [31]

Se ha estimado que la depresión aparece en un 20 a un 35% de las personas con EP y puede aparecer en cualquier etapa de la enfermedad. Puede manifestarse con síntomas comunes al proceso de la enfermedad (fatiga, insomnio y dificultad para concentrarse), lo que dificulta el diagnóstico. Se sabe que el desequilibrio y los cambios en la dopamina , la serotonina y las hormonas noradrenérgicas son una de las principales causas de depresión en las personas afectadas por la EP. [10] Otra causa es el deterioro funcional causado por la enfermedad. [50] Los síntomas de la depresión pueden incluir pérdida de interés, tristeza, culpa, sentimientos de impotencia / desesperanza / culpa e ideación suicida. La ideación suicida en las personas afectadas por la EP es mayor que en la población general, pero los intentos de suicidio en sí mismos son menores que en las personas con depresión sin EP. [10] [50] Los factores de riesgo de depresión en la EP pueden incluir el inicio de la enfermedad antes de los 50 años, ser mujer, antecedentes de depresión, síntomas motores graves y otros. [10]

Se ha estimado que la ansiedad tiene una prevalencia en las personas afectadas por la EP, por lo general alrededor del 30-40% (se ha encontrado el 60%). [10] [50] La ansiedad a menudo se puede encontrar durante los períodos "inactivos" (momentos en los que la medicación no funciona tan bien como antes) con las personas afectadas por la EP que sufren ataques de pánico con más frecuencia en comparación con la población general. Se ha descubierto que tanto la ansiedad como la depresión están asociadas con una disminución de la calidad de vida. [10] [51] Los síntomas pueden variar desde leves y episódicos hasta crónicos y las causas potenciales son niveles anormales de ácido gamma-aminobutírico y vergüenza o miedo por los síntomas o la enfermedad. [10] [51] Los factores de riesgo de ansiedad en la EP son la aparición de la enfermedad antes de los 50 años, las mujeres y los períodos "inactivos". [10]

La apatía y la anhedonia se pueden definir como una pérdida de motivación y un deterioro de la capacidad para experimentar placer, respectivamente. Son síntomas clásicamente asociados con la depresión, pero difieren en el tratamiento y el mecanismo de las personas afectadas por la EP, y no siempre ocurren con la depresión. La apatía se presenta en alrededor del 16,5-40%. Los síntomas de apatía incluyen iniciativa / intereses reducidos en nuevas actividades o en el mundo que las rodea, indiferencia emocional y pérdida de afecto o preocupación por los demás. [10] La apatía se asocia con déficits en las funciones cognitivas, incluida la memoria ejecutiva y verbal. [50]

Otro

Los trastornos del sueño son una característica de la enfermedad y pueden empeorar con los medicamentos. [31] Los síntomas pueden manifestarse como somnolencia diurna (incluidos los ataques repentinos de sueño que se asemejan a la narcolepsia ), alteraciones del sueño con movimientos oculares rápidos o insomnio . [31] El trastorno de conducta REM , en el que las personas representan sueños, a veces lesionándose a sí mismas oa su compañero de cama, puede comenzar muchos años antes del desarrollo de las características motoras o cognitivas de la EP o demencia con cuerpos de Lewy . [52]

Las alteraciones en el sistema nervioso autónomo pueden provocar hipotensión ortostática (presión arterial baja al ponerse de pie), piel grasa , sudoración excesiva, incontinencia urinaria y alteración de la función sexual. [31] El estreñimiento y la alteración del vaciado del estómago (dismotilidad gástrica) pueden ser lo suficientemente graves como para causar malestar e incluso poner en peligro la salud. [17] Los cambios en la percepción pueden incluir deterioro del sentido del olfato, alteración de la visión, dolor y parestesia (hormigueo y entumecimiento). [31] Todos estos síntomas pueden ocurrir años antes del diagnóstico de la enfermedad. [31]

Se han propuesto muchos factores de riesgo, a veces en relación con teorías sobre posibles mecanismos de la enfermedad; sin embargo, ninguno ha sido probado de manera concluyente. [53] Las relaciones que se replican con mayor frecuencia son un mayor riesgo en las personas expuestas a plaguicidas y un riesgo reducido en los fumadores. [53] [54] Existe un posible vínculo entre la enfermedad de Parkinson y la infección por H. pylori que puede prevenir la absorción de algunos medicamentos, incluida la levodopa. [55] [56]

Factores ambientales y exposiciones

La exposición a pesticidas y un historial de traumatismo craneoencefálico se han relacionado con la EP, pero los riesgos son modestos. Nunca haber fumado cigarrillos y nunca haber consumido bebidas con cafeína también se asocian con pequeños aumentos en el riesgo de desarrollar EP. [46]

Las concentraciones bajas de urato en la sangre se asocian con un mayor riesgo de EP. [57]

Parkinsonismo inducido por fármacos

Se han implicado diferentes fármacos médicos en casos de parkinsonismo. El parkinsonismo inducido por fármacos normalmente es reversible al suspender el fármaco causante. [58] Las drogas incluyen:

La 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) es un fármaco conocido por causar parkinsonismo irreversible que se utiliza comúnmente en la investigación de modelos animales. [58] [59] [60]

Parkinsonismo inducido por toxinas

Algunas toxinas pueden causar parkinsonismo, incluidos el manganeso y el disulfuro de carbono . [61] [58] [62] [63]

Genética

Estructura de cristal de Parkin

Las investigaciones indican que la EP es el producto de una interacción compleja de factores genéticos y ambientales . [4] Alrededor del 15% de las personas con EP tienen un familiar de primer grado que padece la enfermedad, [16] y se sabe que entre el 5 y el 10% de las personas con EP tienen formas de la enfermedad que se producen debido a una mutación en uno de los varios genes específicos. [64] [65] Es posible que albergar una de estas mutaciones genéticas no provoque la enfermedad; Los factores de susceptibilidad aumentan el riesgo del individuo, a menudo en combinación con otros factores de riesgo, que también afectan la edad de aparición, la gravedad y la progresión. [64] Se han implicado al menos 11 mutaciones genéticas autosómicas dominantes y 9 autosómicas recesivas en el desarrollo de la EP. Los genes autosómicos dominantes incluyen SNCA , PARK3 , UCHL1 , LRRK2 , GIGYF2 , HtrA2 , EIF4G1 , TMEM230, CHCHD2 , RIC3 , y VPS35 . Los genes autosómicos recesivos incluyen PRKN , PINK1 , PARK7 , ATP13A2 , PLA2G6 , FBXO7 , DNAJC6 , SYNJ1 y VPS13C . Algunos genes están ligados al cromosoma X o tienen un patrón de herencia desconocido; estos incluyen PARK10, PARK12 y PARK16 . También se sabe que una deleción 22q11 está asociada con la EP. [66] [65] Una forma autosómica dominante se relacionó con mutaciones en el gen LRP10 . [12] [67]

Aproximadamente el 5% de las personas con EP tienen mutaciones en el gen GBA1 . [68] Estas mutaciones están presentes en menos del 1% de la población no afectada. El riesgo de desarrollar EP aumenta de 20 a 30 veces si estas mutaciones están presentes. La EP asociada con estas mutaciones tiene las mismas características clínicas, pero una edad de inicio más temprana y un deterioro cognitivo y motor más rápido. Este gen codifica la glucocerebrosidasa . Los niveles bajos de esta enzima causan la enfermedad de Gaucher .

Las mutaciones del gen SNCA son importantes en la EP porque la proteína que codifica este gen, la alfa-sinucleína , es el componente principal de los cuerpos de Lewy que se acumulan en el cerebro de las personas con EP. [64] La alfa-sinucleína activa la ataxia telangiectasia mutada , una quinasa de señalización de reparación de daño importante del ADN . [69] Además, la alfa-sinucleína activa la vía de reparación del ADN de unión del extremo no homólogo . La agregación de alfa-sinucleína en cuerpos de Lewy parece ser un vínculo entre la reparación reducida del ADN y la muerte de las células cerebrales en la EP. [69]

Se ha descubierto que las mutaciones en algunos genes, incluidos SNCA , LRRK2 y GBA , son factores de riesgo de EP "esporádica" (no familiar). [64] Las mutaciones en el gen LRRK2 son la causa más común conocida de EP familiar y esporádica, y representan alrededor del 5% de las personas con antecedentes familiares de la enfermedad y el 3% de los casos esporádicos. [70] [64] Una mutación en GBA presenta el mayor riesgo genético de desarrollar la enfermedad de Parkinson. [71]

Varios genes relacionados con el Parkinson están involucrados en la función de los lisosomas , orgánulos que digieren los productos de desecho celular. Algunos casos de EP pueden ser causados ​​por trastornos lisosomales que reducen la capacidad de las células para degradar la alfa-sinucleína. [72]

Parkinsonismo vascular

El parkinsonismo vascular es el fenómeno de la presencia de síntomas de la enfermedad de Parkinson combinados con hallazgos de eventos vasculares (como un accidente cerebrovascular ). El daño de las vías dopaminérgicas tiene una causa similar tanto para el parkinsonismo vascular como para la EP idiopática, por lo que pueden presentarse con muchos de los mismos síntomas. La diferenciación se puede hacer con un examen cuidadoso de cabecera, una evaluación de la historia y una imagenología. [73] [58] [74]

Otras causas identificables de parkinsonismo incluyen infecciones y trastornos metabólicos. Varios trastornos neurodegenerativos también pueden presentarse con parkinsonismo y, a veces, se denominan "parkinsonismo atípico" o síndromes de "Parkinson plus" (enfermedades con parkinsonismo más algunas otras características que las distinguen de la EP). Ellos incluyen atrofia sistémica múltiple , parálisis supranuclear progresiva , degeneración corticobasal , y la demencia con cuerpos de Lewy. [16] [75] La demencia con cuerpos de Lewy es otra sinucleinopatía y tiene similitudes patológicas cercanas con la EP, especialmente con el subconjunto de casos de EP con demencia conocida como demencia de la enfermedad de Parkinson . La relación entre la EP y la DCL es compleja y no se comprende por completo. [76] Pueden representar partes de un continuo, con características clínicas y patológicas distintivas variables, o pueden resultar ser enfermedades separadas. [76]

Several brain cells stained in blue. The largest one, a neurone, with an approximately circular form, has a brown circular body inside it. The brown body is about 40% the diameter of the cell in which it appears.
Un cuerpo de Lewy (teñido de marrón) en una célula cerebral de la sustancia negra en la enfermedad de Parkinson: el color marrón es una tinción inmunohistoquímica positiva para alfa-sinucleína .

Las principales características patológicas de la EP son la muerte celular en los ganglios basales del cerebro (que afecta hasta el 70% de las neuronas secretoras de dopamina en la sustancia negra pars compacta al final de la vida). [70] En la enfermedad de Parkinson, la alfa-sinucleína se dobla mal y se agrupa con otra alfa-sinucleína. Las células no pueden eliminar estos grupos y la alfa sinucleína se vuelve citotóxica y daña las células. [11] [77] Estos grupos se pueden ver en las neuronas al microscopio y se denominan cuerpos de Lewy. La pérdida de neuronas se acompaña de la muerte de los astrocitos ( células gliales en forma de estrella ) y un aumento significativo en el número de microglias (otro tipo de células gliales) en la sustancia negra. [78] La estadificación de Braak es una forma de explicar la progresión de las partes del cerebro afectadas por la EP. Según esta estadificación, la EP comienza en la médula y el bulbo olfatorio antes de pasar a la sustancia negra pars compacta y al resto del mesencéfalo / prosencéfalo basal. El inicio de los síntomas del movimiento se asocia cuando la enfermedad comienza a afectar a la sustancia negra pars compacta. [14]

Composite of three images, one in the top row (referred to in caption as A), two in the second row (referred to as B). Top shows a mid-line sagittal plane of the brainstem and cerebellum. There are three circles superimposed along the brainstem and an arrow linking them from bottom to top and continuing upward and forward towards the frontal lobes of the brain. A line of text accompanies each circle: lower is "1. Dorsal Motor X Nucleus", middle is "2. Gain Setting Nuclei" and upper is "3. Substantia Nigra/Amygdala". The fourth line of text above the others says "4. ...". The two images at the bottom of the composite are magnetic resonance imaging (MRI) scans, one sagittal and the other transverse, centred at the same brain coordinates (x=-1, y=-36, z=-49). A colored blob marking volume reduction covers most of the brainstem.
  1. Progresión inicial esquemática de los depósitos de cuerpos de Lewy en las primeras etapas de la EP, según lo propuesto por Braak y colaboradores
  2. Localización del área de reducción significativa del volumen cerebral en la EP inicial en comparación con un grupo de participantes sin la enfermedad en un estudio de neuroimagen, que concluyó que el daño del tronco encefálico puede ser la primera etapa identificable de la neuropatología de la EP [79]

Cinco vías principales en el cerebro conectan otras áreas del cerebro con los ganglios basales. Estos se conocen como circuitos motor , oculomotor , asociativo , límbico y orbitofrontal , y sus nombres indican el área de proyección principal de cada circuito. [80] Todos ellos se ven afectados en la EP y su alteración explica muchos de los síntomas de la enfermedad, ya que estos circuitos están involucrados en una amplia variedad de funciones, que incluyen el movimiento, la atención y el aprendizaje. [80] Científicamente, el circuito del motor ha sido el más examinado. [80]

Una ilustración de las vías de la dopamina en todo el cerebro.

Un modelo conceptual particular del circuito motor y su alteración con DP ha sido de gran influencia desde 1980, aunque se han señalado algunas limitaciones que han llevado a modificaciones. [80] En este modelo, los ganglios basales normalmente ejercen una influencia inhibitoria constante en una amplia gama de sistemas motores, evitando que se activen en momentos inapropiados. Cuando se toma la decisión de realizar una acción en particular, se reduce la inhibición para el sistema motor requerido, liberándolo para su activación. La dopamina actúa para facilitar esta liberación de inhibición, por lo que los niveles altos de función de la dopamina tienden a promover la actividad motora, mientras que los niveles bajos de función de la dopamina, como ocurre en la EP, exigen mayores esfuerzos para cualquier movimiento dado. Por lo tanto, el efecto neto de la depleción de dopamina es producir hipocinesia , una reducción general de la producción motora. [80] Los fármacos que se utilizan para tratar la EP, a la inversa, pueden producir una actividad de dopamina excesiva, lo que permite que los sistemas motores se activen en momentos inapropiados y, por tanto, producen discinesias . [80]

Muerte de células cerebrales

La especulación indica varios mecanismos por los cuales las células cerebrales podrían perderse. [81] Un mecanismo consiste en una acumulación anormal de la proteína alfa-sinucleína unida a la ubiquitina en las células dañadas. Esta proteína insoluble se acumula dentro de las neuronas formando inclusiones llamadas cuerpos de Lewy. [70] [82] Según la estadificación de Braak, una clasificación de la enfermedad basada en hallazgos patológicos propuestos por Heiko Braak , los cuerpos de Lewy aparecen por primera vez en el bulbo olfatorio , el bulbo raquídeo y el tegmento pontino ; los individuos en esta etapa pueden ser asintomáticos o pueden tener síntomas no motores tempranos (como pérdida del sentido del olfato o algo de sueño o disfunción automática). A medida que avanza la enfermedad, los cuerpos de Lewy se desarrollan en la sustancia negra, áreas del mesencéfalo y el prosencéfalo basal y, finalmente, el neocórtex . [70] Estos sitios del cerebro son los lugares principales de degeneración neuronal en la EP, pero los cuerpos de Lewy pueden no causar muerte celular y pueden ser protectores (con la proteína anormal secuestrada o aislada). Otras formas de alfa-sinucleína (p. Ej., Oligómeros ) que no se agregan en los cuerpos de Lewy y las neuritas de Lewy pueden ser en realidad las formas tóxicas de la proteína. [81] [82] En las personas con demencia, es común la presencia generalizada de cuerpos de Lewy en las áreas corticales. Los ovillos neurofibrilares y las placas seniles , característicos de la enfermedad de Alzheimer, no son comunes a menos que la persona esté demente. [78]

Otros mecanismos de muerte celular incluyen disfunción de los sistemas proteasómico y lisosómico y actividad mitocondrial reducida . [81] La acumulación de hierro en la sustancia negra se observa típicamente junto con las inclusiones de proteínas. Puede estar relacionado con el estrés oxidativo , la agregación de proteínas y la muerte neuronal, pero los mecanismos no se comprenden completamente. [83]

Un médico evalúa inicialmente la enfermedad de Parkinson con una historia clínica y un examen neurológico cuidadosos . [31] El enfoque se centra en confirmar los síntomas motores (bradicinesia, temblor en reposo, etc.) y pruebas de apoyo con los criterios de diagnóstico clínico que se analizan a continuación. El hallazgo de cuerpos de Lewy en el mesencéfalo en la autopsia generalmente se considera una prueba final de que la persona tenía EP. El curso clínico de la enfermedad a lo largo del tiempo puede revelar que no es EP, lo que requiere que la presentación clínica se revise periódicamente para confirmar la exactitud del diagnóstico. [31] [84]

Pueden ocurrir múltiples causas para el parkinsonismo o enfermedades similares. El accidente cerebrovascular , ciertos medicamentos y toxinas pueden causar "parkinsonismo secundario" y deben evaluarse durante la visita. [14] [84] Los síndromes de Parkinson-plus , como la parálisis supranuclear progresiva y la atrofia multisistémica , también deben considerarse y descartarse de manera apropiada debido a los diferentes tratamientos y la progresión de la enfermedad (los medicamentos contra el Parkinson suelen ser menos efectivos para controlar los síntomas del Parkinson -más síndromes). [31] Las tasas de progresión más rápidas, la disfunción cognitiva temprana o la inestabilidad postural, el temblor mínimo o la simetría al inicio pueden indicar una enfermedad de Parkinson-plus en lugar de la propia EP. [85]

Las organizaciones médicas han creado criterios de diagnóstico para facilitar y estandarizar el proceso de diagnóstico, especialmente en las primeras etapas de la enfermedad. Los criterios más conocidos provienen del Queen Square Brain Bank for Neurological Disorders del Reino Unido y del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares de EE. UU . Los criterios de Queen Square Brain Bank requieren lentitud de movimiento (bradicinesia) más rigidez, temblor en reposo o inestabilidad postural. Deben descartarse otras posibles causas de estos síntomas. Finalmente, se requieren tres o más de las siguientes características de apoyo durante el inicio o la evolución: inicio unilateral, temblor en reposo, progresión en el tiempo, asimetría de los síntomas motores, respuesta a la levodopa durante al menos cinco años, el curso clínico de al menos diez años y aparición de discinesias inducidas por la ingesta excesiva de levodopa. [86]

Cuando los diagnósticos de EP se verifican mediante autopsia, los expertos en trastornos del movimiento tienen una precisión promedio del 79,6% en la evaluación inicial y una precisión del 83,9% después de haber refinado sus diagnósticos en los exámenes de seguimiento. Cuando los diagnósticos clínicos realizados principalmente por no expertos se verifican mediante autopsia, la precisión media es del 73,8%. En general, el 80,6% de los diagnósticos de EP son precisos y el 82,7% de los diagnósticos que utilizan los criterios del Banco de cerebros son precisos. [87]

Un grupo de trabajo de la International Parkinson and Movement Disorder Society ha propuesto criterios de diagnóstico para la enfermedad de Parkinson, así como criterios de investigación para el diagnóstico de enfermedad prodrómica , pero estos requieren validación frente a criterios más establecidos. [88] [89]

Imagen

La tomografía computarizada (TC) de personas con EP suele parecer normal. [90] Las imágenes por resonancia magnética se han vuelto más precisas en el diagnóstico de la enfermedad con el tiempo, específicamente a través de secuencias de imágenes ponderadas por susceptibilidad y T2 * sensibles al hierro con una intensidad de campo magnético de al menos 3T, las cuales pueden demostrar la ausencia de la característica ' patrón de imagen de la cola de golondrina en la sustancia negra dorsolateral . [91] En un metanálisis, la ausencia de este patrón fue muy sensible y específica para la enfermedad. [92] Un metanálisis de 2020 encontró que la neuromelanina-MRI tenía un rendimiento de diagnóstico favorable para discriminar a las personas con Parkinson de las personas sanas. [93] La resonancia magnética de difusión ha mostrado potencial para distinguir entre el síndrome de Parkinson y el síndrome de Parkinson-plus, aunque su valor diagnóstico aún se está investigando. [90] La CT y la MRI también se utilizan para descartar otras enfermedades que pueden ser causas secundarias de parkinsonismo, más comúnmente encefalitis y lesiones isquémicas crónicas , así como entidades menos frecuentes como tumores de los ganglios basales e hidrocefalia . [90]

La actividad metabólica de los transportadores de dopamina en los ganglios basales se puede medir directamente con tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada por emisión de fotón único , siendo el DaTSCAN una versión patentada común de este estudio. Ha mostrado una gran concordancia con los diagnósticos clínicos de la EP. [94] La actividad reducida relacionada con la dopamina en los ganglios basales puede ayudar a excluir el parkinsonismo inducido por fármacos. Sin embargo, este hallazgo no es del todo específico y se puede observar tanto en la EP como en los trastornos de Parkinson-plus. [90] En los Estados Unidos, los DaTSCAN solo están aprobados por la FDA para distinguir la EP o los síndromes parkinsonianos del temblor esencial . [95]

La gammagrafía miocárdica con yodo-123-meta-yodobencilguanidina puede ayudar a encontrar la denervación de los músculos alrededor del corazón, lo que puede respaldar un diagnóstico de EP. [14]

Diagnóstico diferencial

Parkinsonismo secundario: las múltiples causas del parkinsonismo se pueden diferenciar con una historia clínica cuidadosa, un examen físico y una imagenología adecuada. [58] [14] [96] Este tema se analiza con más detalle en la sección de causas aquí .

An MRI finding that is seen commonly in Multiple System atrophy. This occurs on the Pons.
Signo "Hot Cross Bun" que se encuentra comúnmente en MRI de atrofia multisistémica.

Síndrome de Parkinson-plus : múltiples enfermedades se pueden considerar parte del grupo de Parkinson plus, incluido el síndrome corticobasal , la atrofia multisistémica , la parálisis supranuclear progresiva y la demencia con cuerpos lewy . El diagnóstico diferencial se puede reducir con una historia clínica y un examen físico cuidadosos (especialmente centrado en la aparición de síntomas específicos), la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. [97] [96] Algunas características clave entre ellos: [58] [96]

  • Síndrome corticobasal : resistencia a la levodopa, mioclonías , distonía , pérdida corticosensorial, apraxia y afasia no fluida
  • Atrofia multisistémica: resistencia a la levodopa, progresión rápida, insuficiencia autónoma, estridor, signo de Babinski presente , ataxia cerebelosa y hallazgos específicos en la resonancia magnética.
  • Parálisis supranuclear progresiva : resistencia a la levodopa, mirada vertical restrictiva, hallazgos específicos de la resonancia magnética y dificultades posturales tempranas y diferentes
  • Demencia con cuerpos de Lewy : resistencia a la levodopa, predominio cognitivo antes de los síntomas motores y síntomas cognitivos fluctuantes (las alucinaciones visuales son muy comunes en esta enfermedad, pero los pacientes con EP también las padecen)
  • Temblor esencial : a primera vista, esto puede parecer parkinsonismo, pero tiene diferenciadores clave. En el temblor esencial, el temblor empeora con la acción (mientras que en la EP mejora), la ausencia de otros síntomas es común en la EP y se observa un DatSCAN normal. [96] [58]

Otras afecciones que pueden tener presentaciones similares a la EP incluyen: [98] [58]

El ejercicio en la mediana edad puede reducir el riesgo de enfermedad de Parkinson más adelante en la vida. [18] La cafeína también parece protectora con una mayor disminución en el riesgo que ocurre con una mayor ingesta de bebidas con cafeína como el café. [99] Las personas que fuman cigarrillos o usan tabaco sin humo tienen menos probabilidades que los no fumadores de desarrollar EP, y cuanto más han usado tabaco, menos probabilidades tienen de desarrollar EP. Se desconoce qué subyace a este efecto. El consumo de tabaco en realidad puede proteger contra la enfermedad de Parkinson, o puede ser que un factor desconocido aumente el riesgo de enfermedad de Parkinson y provoque aversión al tabaco o facilite la interrupción del consumo de tabaco. [100] [101]

Se han propuesto antioxidantes , como las vitaminas C y E , para proteger contra la enfermedad, pero los resultados de los estudios han sido contradictorios y no se ha demostrado ningún efecto positivo. [53] Los resultados con respecto a las grasas y los ácidos grasos han sido contradictorios, y varios estudios informaron efectos protectores, que aumentan el riesgo o ningún efecto. [53] Ha habido indicaciones preliminares de que el uso de fármacos antiinflamatorios y bloqueadores de los canales de calcio puede ser protector. [4] Un metanálisis de 2010 encontró que los fármacos antiinflamatorios no esteroides (aparte de la aspirina ) se han asociado con una reducción de al menos un 15% (mayor en usuarios habituales y a largo plazo) en la incidencia del desarrollo de la EP. [102]

Tratamiento farmacológico de la enfermedad de Parkinson.

No se conoce cura para la enfermedad de Parkinson. Los medicamentos, la cirugía y el tratamiento físico pueden brindar alivio, mejorar la calidad de vida de una persona y son mucho más efectivos que los tratamientos disponibles para otros trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de las neuronas motoras y los síndromes de Parkinson-plus . [103] Las principales familias de fármacos útiles para tratar los síntomas motores son la levodopa siempre combinada con un inhibidor de la dopa descarboxilasa y, a veces, también con un inhibidor de la COMT , agonistas de la dopamina e inhibidores de la MAO-B . La etapa de la enfermedad y la edad de inicio de la enfermedad determinan qué grupo es más útil. [103]

La estadificación de Braak de la EP utiliza seis etapas que pueden identificar las etapas temprana, media y tardía. [104] La etapa inicial en la que ya se ha desarrollado alguna discapacidad y requiere tratamiento farmacológico es seguida por etapas posteriores asociadas con el desarrollo de complicaciones relacionadas con el uso de levodopa, y una tercera etapa en la que pueden predominar los síntomas no relacionados con la deficiencia de dopamina o el tratamiento con levodopa. [104]

El tratamiento en la primera etapa tiene como objetivo lograr un equilibrio óptimo entre el control de los síntomas y los efectos secundarios del tratamiento. El inicio del tratamiento con levodopa puede posponerse mediante el uso inicial de otros medicamentos, como inhibidores de la MAO-B y agonistas de la dopamina, con la esperanza de retrasar la aparición de complicaciones debido al uso de levodopa. [105] Sin embargo, la levodopa sigue siendo el tratamiento más eficaz para los síntomas motores de la EP y no se debe retrasar en las personas cuando su calidad de vida se ve afectada. Las discinesias relacionadas con la levodopa se correlacionan más fuertemente con la duración y la gravedad de la enfermedad que la duración del tratamiento con levodopa, por lo que retrasar esta terapia puede no proporcionar un tiempo libre de discinesia mucho más prolongado que el uso temprano. [106]

En etapas posteriores, el objetivo es reducir los síntomas de la EP, mientras se controlan las fluctuaciones en el efecto de la medicación. Se deben controlar los retiros repentinos de medicamentos o su uso excesivo. [105] Cuando los medicamentos orales no son suficientes para controlar los síntomas, pueden ser útiles la cirugía, la estimulación cerebral profunda , la infusión subcutánea de apomorfina el día del despertar y las bombas de dopa enteral . [107] La EP en etapa tardía presenta muchos desafíos que requieren una variedad de tratamientos, incluidos los de síntomas psiquiátricos, en particular depresión, hipotensión ortostática, disfunción de la vejiga y disfunción eréctil . [107] En las etapas finales de la enfermedad, se brindan cuidados paliativos para mejorar la calidad de vida de una persona. [108]

Medicamentos

Levodopa

Los síntomas motores de la EP son el resultado de una producción reducida de dopamina en los ganglios basales del cerebro. La dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica , por lo que no se puede tomar como medicamento para aumentar los niveles de dopamina agotados en el cerebro, pero un precursor de la dopamina, la levodopa, puede pasar al cerebro, donde se convierte fácilmente en dopamina. y la administración de levodopa disminuye temporalmente los síntomas motores de la EP. La levodopa ha sido el tratamiento para la EP más utilizado durante más de 40 años. [105]

Sólo el 5-10% de la levodopa atraviesa la barrera hematoencefálica. Gran parte del resto se metaboliza a dopamina en otras partes del cuerpo, lo que causa una variedad de efectos secundarios, que incluyen náuseas , vómitos e hipotensión ortostática. [109] La carbidopa y la benserazida son inhibidores de la dopa descarboxilasa que no cruzan la barrera hematoencefálica e inhiben la conversión de levodopa en dopamina fuera del cerebro, lo que reduce los efectos secundarios y mejora la disponibilidad de levodopa para su paso al cerebro. Uno de estos medicamentos generalmente se toma junto con levodopa, a menudo combinado con levodopa en la misma píldora. [110]

El uso de levodopa conduce a largo plazo al desarrollo de complicaciones, como movimientos involuntarios (discinesias) y fluctuaciones en la eficacia de la medicación. [105] Cuando ocurren fluctuaciones, una persona puede recorrer fases con buena respuesta a la medicación y síntomas de EP reducidos (estado "encendido"), y fases con respuesta deficiente a la medicación y síntomas de EP significativos (estado "apagado"). [105] El uso de dosis más bajas de levodopa puede reducir el riesgo y la gravedad de estas complicaciones inducidas por la levodopa. [111] Una estrategia anterior para reducir la discinesia y las fluctuaciones relacionadas con la levodopa era retirar la medicación con levodopa durante algún tiempo. Esto ahora se desaconseja, ya que puede provocar efectos secundarios peligrosos como el síndrome neuroléptico maligno . [105] La mayoría de las personas con EP eventualmente necesitan levodopa y luego desarrollan fluctuaciones y discinesias inducidas por la levodopa. [105]

Hay disponibles versiones de levodopa de liberación controlada (CR). Las preparaciones de levodopa CR más antiguas tienen una absorción y biodisponibilidad deficientes y poco fiables y no han demostrado un mejor control de los síntomas motores de la EP ni una reducción de las complicaciones relacionadas con la levodopa en comparación con las preparaciones de liberación inmediata. Una nueva preparación de levodopa de liberación prolongada parece ser más eficaz para reducir las fluctuaciones, pero en muchas personas los problemas persisten. Las infusiones intestinales de levodopa (Duodopa) pueden producir mejoras notables en las fluctuaciones en comparación con la levodopa oral cuando las fluctuaciones se deben a una captación insuficiente causada por la gastroparesia . Se están estudiando otras formulaciones orales de acción prolongada y se están desarrollando otros modos de administración (inhalado, transdérmico). [110]

Inhibidores de COMT

COMT metaboliza la levodopa a 3-O-metildopa. Los inhibidores de COMT ayudan a detener esta reacción, permitiendo que más levodopa cruce la barrera hematoencefálica y se convierta en dopamina donde se necesita. [112]

Durante el curso de la EP, las personas afectadas pueden experimentar lo que se conoce como un "fenómeno de desgaste", en el que los síntomas reaparecen después de una dosis de levodopa, pero justo antes de la siguiente dosis. [14] La catecol-O-metiltransferasa (COMT) es una proteína que degrada la levodopa antes de que pueda cruzar la barrera hematoencefálica y estos inhibidores permiten que cruce más levodopa. [113] Normalmente no se utilizan en el tratamiento de los primeros síntomas, pero se pueden utilizar junto con levodopa / carbidopa cuando una persona experimenta el "fenómeno de desgaste" con sus síntomas motores. [14]

Hay tres inhibidores de la COMT disponibles para tratar a adultos con EP y fluctuaciones motoras al final de la dosis: opicapona , entacapona y tolcapona . [14] El tolcapone ha estado disponible durante varios años, pero su utilidad está limitada por posibles complicaciones de daño hepático, por lo que requiere un control de la función hepática. [114] [58] [14] [113] No se ha demostrado que la entacapona y la opicapona causen alteraciones significativas en la función hepática. [113] [115] [116] Las preparaciones autorizadas de entacapona contienen entacapona sola o en combinación con carbidopa y levodopa. [117] [58] [118] La opicapona es un inhibidor de la COMT que se toma una vez al día. [119] [14]

Agonistas de la dopamina

Varios agonistas de la dopamina que se unen a los receptores de dopamina en el cerebro tienen efectos similares a los de la levodopa. [105] Estos se utilizaron inicialmente como una terapia complementaria a la levodopa para las personas que experimentan complicaciones de la levodopa (fluctuaciones intermitentes y discinesias); ahora se utilizan principalmente por sí solos como primera terapia para los síntomas motores de la EP con el objetivo de retrasar el inicio de la terapia con levodopa, retrasando así la aparición de las complicaciones de la levodopa. [105] [120] Los agonistas de la dopamina incluyen bromocriptina , pergolida , pramipexol , ropinirol , piribedil , cabergolina , apomorfina y lisurida .

Aunque los agonistas de la dopamina son menos efectivos que la levodopa para controlar los síntomas motores de la EP, generalmente son lo suficientemente efectivos para controlar estos síntomas en los primeros años de tratamiento. [16] Las discinesias debidas a agonistas de la dopamina son raras en las personas más jóvenes que tienen EP, pero junto con otras complicaciones, se vuelven más comunes al inicio de la edad avanzada. [16] Por lo tanto, los agonistas de la dopamina son el tratamiento inicial preferido para la EP de inicio más joven y la levodopa se prefiere para la EP de inicio más avanzado. [dieciséis]

Los agonistas de la dopamina producen efectos secundarios importantes, aunque generalmente leves, que incluyen somnolencia, alucinaciones, insomnio, náuseas y estreñimiento. [105] A veces, los efectos secundarios aparecen incluso con una dosis mínima clínicamente eficaz, lo que lleva al médico a buscar un fármaco diferente. [105] Los agonistas se han relacionado con los trastornos del control de los impulsos (como la actividad sexual compulsiva, la alimentación, el juego y las compras) incluso con más fuerza que la levodopa. [121] Suelen ser más caras que la levodopa. [dieciséis]

La apomorfina , un agonista de la dopamina, se puede usar para reducir los períodos y la discinesia en la EP tardía. [105] Se administra solo mediante inyecciones intermitentes o infusiones subcutáneas continuas . [105] Dado que los efectos secundarios como la confusión y las alucinaciones son comunes, las personas que reciben tratamiento con apomorfina deben ser monitoreadas de cerca. [105] Dos agonistas de la dopamina administrados a través de parches cutáneos ( lisurida y rotigotina ) son útiles para las personas en las etapas iniciales y posiblemente para controlar los estados en aquellos en estados avanzados. [122]

Inhibidores MAO-B

Los inhibidores de MAO-B ( safinamida , selegilina y rasagilina ) aumentan la cantidad de dopamina en los ganglios basales al inhibir la actividad de la monoamino oxidasa B , una enzima que degrada la dopamina. [105] Se ha descubierto que ayudan a aliviar los síntomas motores cuando se utilizan como monoterapia (por sí solos); cuando se utilizan junto con la levodopa, reducen el tiempo que se pasa en la fase "inactiva". Se ha demostrado que la selegilina retrasa la necesidad de comenzar con levodopa, lo que sugiere que podría ser neuroprotector y retardar la progresión de la enfermedad (pero esto no se ha probado). [123] Un estudio inicial indicó que la selegilina en combinación con levodopa aumentaba el riesgo de muerte, pero esto ha sido refutado. [124]

Los efectos secundarios comunes son náuseas, mareos, insomnio, somnolencia y (en selegilina y rasagilina) hipotensión ortostática. [123] [14] Junto con la dopamina, se sabe que los MAO-B aumentan la serotonina, por lo que se debe tener cuidado cuando se usan con ciertos antidepresivos debido a una condición potencialmente peligrosa conocida como síndrome serotoninérgico . [123]

Otras drogas

Otros fármacos como la amantadina y los anticolinérgicos pueden ser útiles como tratamiento de los síntomas motores, pero la evidencia que los respalda carece de calidad, por lo que no son tratamientos de primera elección. [105] [125] Además de los síntomas motores, la EP se acompaña de una variedad diversa de síntomas. Se han utilizado varios fármacos para tratar algunos de estos problemas. [126] Algunos ejemplos son el uso de quetiapina para la psicosis, inhibidores de la colinesterasa para la demencia y modafinilo para la somnolencia diurna excesiva . [126] [127] En 2016, se aprobó la pimavanserina para el tratamiento de la psicosis de la EP. [128] La doxepina y la rasaglina pueden reducir la fatiga física en la EP. [129]

Cirugía

Colocación de un electrodo en el cerebro: la cabeza se estabiliza en un marco para cirugía estereotáctica .

Tratar los síntomas motores con cirugía alguna vez fue una práctica común, pero desde el descubrimiento de la levodopa, el número de operaciones ha disminuido. [130] Los estudios realizados en las últimas décadas han dado lugar a grandes mejoras en las técnicas quirúrgicas, por lo que la cirugía se está utilizando nuevamente en personas con EP avanzada para quienes la terapia con medicamentos ya no es suficiente. [130] La cirugía para la EP se puede dividir en dos grupos principales: estimulación cerebral profunda y lesional (DBS). Las áreas diana para DBS o lesiones incluyen el tálamo , el globo pálido o el núcleo subtalámico . [130] La estimulación cerebral profunda es el tratamiento quirúrgico más utilizado, desarrollado en la década de 1980 por Alim Louis Benabid y otros. Implica la implantación de un dispositivo médico llamado neuroestimulador , que envía impulsos eléctricos a partes específicas del cerebro. La estimulación cerebral profunda se recomienda para las personas que tienen EP con fluctuaciones motoras y temblores que no se controlan adecuadamente con medicamentos, o para quienes son intolerantes a los medicamentos, siempre que no tengan problemas neuropsiquiátricos graves. [131] Otras terapias quirúrgicas menos comunes implican la formación intencional de lesiones para suprimir la hiperactividad de áreas subcorticales específicas . Por ejemplo, la palidotomía implica la destrucción quirúrgica del globo pálido para controlar la discinesia. [130]

Se han tratado cuatro áreas del cerebro con estimuladores neurales en la EP. [132] Estos son el globo pálido interno, el tálamo, el núcleo subtalámico y el núcleo pedunculopontino . La DBS del globo pálido interno mejora la función motora, mientras que la DBS del DBS talámico mejora el temblor, pero tiene poco efecto sobre la bradicinesia o la rigidez. La estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico suele evitarse si hay antecedentes de depresión o deterioro neurocognitivo. La estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico se asocia con una reducción de la medicación. La estimulación cerebral profunda del núcleo pedunculopontino sigue siendo experimental en la actualidad. Generalmente, la ECP se asocia con una mejora del 30 al 60% en las evaluaciones de la puntuación motora. [ cita requerida ]

Rehabilitación

Se recomiendan programas de ejercicio en personas con EP. [18] Alguna evidencia muestra que los problemas del habla o la movilidad pueden mejorar con la rehabilitación, aunque los estudios son escasos y de baja calidad. [133] [134] El ejercicio físico regular con o sin fisioterapia puede ser beneficioso para mantener y mejorar la movilidad, la flexibilidad, la fuerza, la velocidad de la marcha y la calidad de vida. [134] Cuando se realiza un programa de ejercicio bajo la supervisión de un fisioterapeuta, se producen más mejoras en los síntomas motores, las funciones mentales y emocionales, las actividades de la vida diaria y la calidad de vida en comparación con un programa de ejercicio autodirigido en el hogar. [135] Los ejercicios clínicos pueden ser una intervención eficaz dirigida al bienestar general de las personas con Parkinson. Puede ocurrir una mejora en la función motora y depresión. [136]

Al mejorar la flexibilidad y el rango de movimiento para las personas que experimentan rigidez, se ha descubierto que las técnicas de relajación generalizada, como el balanceo suave, disminuyen la tensión muscular excesiva. Otras técnicas efectivas para promover la relajación incluyen movimientos lentos de rotación de las extremidades y el tronco, iniciación rítmica, respiración diafragmática y técnicas de meditación . [137] En cuanto a la marcha y abordar los desafíos asociados con la enfermedad, como la hipocinesia, arrastrar los pies y la disminución del balanceo de los brazos, los fisioterapeutas tienen una variedad de estrategias para mejorar la movilidad funcional y la seguridad. Las áreas de interés relacionadas con la marcha durante los programas de rehabilitación se centran en mejorar la velocidad de la marcha, la base de apoyo, la longitud de la zancada y el movimiento de balanceo del tronco y los brazos. Las estrategias incluyen el uso de equipos de asistencia (caminar con bastón y caminar en cinta), señales verbales (manuales, visuales y auditivas), ejercicios (patrones de marcha y PNF) y alterar los entornos (superficies, entradas, abierto frente a cerrado). [138] Los ejercicios de fortalecimiento han mostrado mejoras en la fuerza y ​​la función motora para las personas con debilidad muscular primaria y debilidad relacionada con la inactividad con EP leve a moderada, pero los informes muestran una interacción significativa entre la fuerza y ​​el momento en que se tomaron los medicamentos. Por lo tanto, las personas con EP deben realizar ejercicios de 45 minutos a una hora después de la medicación cuando se encuentran en su mejor momento. [139] Además, debido a la postura flexionada hacia adelante y las disfunciones respiratorias en la EP avanzada, los ejercicios de respiración diafragmática profunda son beneficiosos para mejorar la movilidad de la pared torácica y la capacidad vital. [140] El ejercicio puede mejorar el estreñimiento. [17] No está claro si el ejercicio reduce la fatiga física en la EP. [129]

Se ha demostrado que el ejercicio de entrenamiento de fuerza aumenta la destreza manual en pacientes con EP después de hacer ejercicio con masilla manual. Esto afecta positivamente la vida cotidiana al agarrar a los pacientes con EP. [141]

Uno de los tratamientos más utilizados para los trastornos del habla asociados con la EP es el tratamiento de la voz de Lee Silverman (LSVT). [133] [142] La terapia del habla y específicamente la LSVT pueden mejorar el habla. [133] La terapia ocupacional (OT) tiene como objetivo promover la salud y la calidad de vida al ayudar a las personas con la enfermedad a participar en la mayor cantidad posible de actividades de la vida diaria . [133] Se han realizado pocos estudios sobre la eficacia de la terapia ocupacional y su calidad es deficiente, aunque hay algunos indicios de que puede mejorar las habilidades motoras y la calidad de vida durante la duración de la terapia. [133] [143]

Cuidados paliativos

Los cuidados paliativos son cuidados médicos especializados para personas con enfermedades graves, incluido el Parkinson. El objetivo de esta especialidad es mejorar la calidad de vida tanto de la persona con EP como de la familia, proporcionando alivio de los síntomas, el dolor y el estrés de las enfermedades. [144] Dado que el Parkinson no es una enfermedad curable, todos los tratamientos se centran en ralentizar el deterioro y mejorar la calidad de vida y, por lo tanto, son de naturaleza paliativa. [145]

Los cuidados paliativos deben incluirse antes, y no más tarde, en el curso de la enfermedad. [146] [147] Los especialistas en cuidados paliativos pueden ayudar con los síntomas físicos, factores emocionales como la pérdida de funciones y trabajos, depresión, miedo y preocupaciones existenciales. [146] [147] [148]

Además de ofrecer apoyo emocional tanto a la persona afectada como a la familia, los cuidados paliativos desempeñan un papel importante en el abordaje de los objetivos de la atención. Las personas con EP pueden tener que tomar muchas decisiones difíciles a medida que avanza la enfermedad, como deseos de sonda de alimentación , respirador no invasivo o traqueotomía , deseos a favor o en contra de la reanimación cardiopulmonar y cuándo utilizar los cuidados paliativos. [145] Los miembros del equipo de cuidados paliativos pueden ayudar a responder preguntas y orientar a las personas con EP sobre estos temas complejos y emocionales para ayudarlos a tomar la mejor decisión basada en sus propios valores. [147] [149]

Los músculos y nervios que controlan el proceso digestivo pueden verse afectados por la EP, lo que resulta en estreñimiento y gastroparesia (comida que permanece en el estómago por un período más largo de lo normal). [17] Se recomienda una dieta equilibrada, basada en evaluaciones nutricionales periódicas, que debe diseñarse para evitar la pérdida o el aumento de peso y minimizar las consecuencias de la disfunción gastrointestinal. [17] A medida que avanza la enfermedad, pueden aparecer dificultades para tragar ( disfagia ). En tales casos, puede ser útil el uso de agentes espesantes para la ingesta de líquidos y una postura erguida al comer; Ambas medidas reducen el riesgo de asfixia. En casos graves, es posible la gastrostomía para administrar alimentos directamente al estómago. [17]

La levodopa y las proteínas utilizan el mismo sistema de transporte en el intestino y la barrera hematoencefálica, compitiendo por el acceso. [17] Al tomarlos juntos, se reduce la eficacia del fármaco. [17] Por lo tanto, cuando se introduce la levodopa, se desaconseja el consumo excesivo de proteínas y se recomienda una dieta mediterránea bien equilibrada . En etapas avanzadas, se recomienda la ingesta adicional de productos bajos en proteínas como el pan o la pasta por motivos similares. [17] Para minimizar la interacción con las proteínas, la levodopa debe tomarse 30 minutos antes de las comidas. [17] Al mismo tiempo, los regímenes para la EP restringen las proteínas durante el desayuno y el almuerzo, lo que permite la ingesta de proteínas por la noche. [17]

Carga mundial de la enfermedad de Parkinson, medida en años de vida ajustados por discapacidad por cada 100.000 habitantes en 2004

La EP progresa invariablemente con el tiempo. Un método de clasificación de gravedad conocido como la escala de clasificación de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS) es la métrica más utilizada para un estudio clínico. A veces también se utiliza una versión modificada conocida como MDS-UPDRS. También se han utilizado comúnmente un método de escala más antiguo conocido como escala de Hoehn y Yahr (publicado originalmente en 1967), y una escala similar conocida como escala de Hoehn y Yahr modificada. La escala de Hoehn y Yahr define cinco etapas básicas de progresión.

Los síntomas motores, si no se tratan, avanzan agresivamente en las primeras etapas de la enfermedad y más lentamente más tarde. Se espera que las personas sin tratamiento pierdan la deambulación independiente después de un promedio de ocho años y permanezcan postradas en cama después de 10 años. [150] Sin embargo, hoy en día es poco común encontrar personas que no reciben tratamiento. La medicación ha mejorado el pronóstico de los síntomas motores y, al mismo tiempo, es una nueva fuente de discapacidad, debido a los efectos no deseados de la levodopa después de años de uso. [150] En las personas que toman levodopa, el tiempo de progresión de los síntomas a una etapa de alta dependencia de los cuidadores puede ser de más de 15 años. [150] Es difícil predecir qué curso tomará la enfermedad para un individuo determinado. [150] La edad es el mejor predictor de la progresión de la enfermedad. [81] La tasa de deterioro motor es mayor en aquellos con menos deterioro en el momento del diagnóstico, mientras que el deterioro cognitivo es más frecuente en aquellos que tienen más de 70 años de edad al inicio de los síntomas. [81]

Dado que las terapias actuales mejoran los síntomas motores, la discapacidad en la actualidad se relaciona principalmente con características no motoras de la enfermedad. [81] No obstante, la relación entre la progresión de la enfermedad y la discapacidad no es lineal. La discapacidad se relaciona inicialmente con síntomas motores. [150] A medida que avanza la enfermedad, la discapacidad se relaciona más con síntomas motores que no responden adecuadamente a la medicación, como dificultades para tragar / hablar y problemas para caminar / equilibrio; y también a las complicaciones inducidas por la levodopa, que aparecen hasta en el 50% de las personas después de 5 años de uso de levodopa. [150] Finalmente, después de diez años, la mayoría de las personas con la enfermedad tienen alteraciones autonómicas, problemas para dormir, alteraciones del estado de ánimo y deterioro cognitivo. [150] Todos estos síntomas, especialmente el deterioro cognitivo, aumentan considerablemente la discapacidad. [81] [150]

Se reduce la esperanza de vida de las personas con EP. [150] Las tasas de mortalidad son aproximadamente el doble de las de las personas no afectadas. [150] El deterioro cognitivo y la demencia, la vejez al inicio, un estado de enfermedad más avanzado y la presencia de problemas para tragar son todos factores de riesgo de mortalidad . Sin embargo, un patrón de enfermedad caracterizado principalmente por temblores en oposición a rigidez predice una mejor supervivencia. [150] La muerte por neumonía por aspiración es dos veces más común en personas con EP que en la población sana. [150]

En 2016, la EP provocó alrededor de 211.000 muertes en todo el mundo, un aumento del 161% desde 1990. [151] La tasa de mortalidad general aumentó en un 19% a 1,81 por 100.000 personas durante ese tiempo. [151]

Muertes por EP por millón de personas en 2012
  0-1
  2-4
  5-6
  7-8
  9-10
  11-12
  13-17
  18–36
  37–62
  63–109

La EP es el segundo trastorno neurodegenerativo más común después de la enfermedad de Alzheimer y afecta aproximadamente a siete millones de personas en todo el mundo y a un millón de personas en los Estados Unidos. [38] [53] [152] La proporción en una población en un momento dado es de aproximadamente el 0,3% en los países industrializados. La EP es más común en los ancianos y las tasas aumentan del 1% en los mayores de 60 años al 4% de la población mayor de 80 años. [53] La edad promedio de inicio es alrededor de los 60 años, aunque entre el 5 y el 10% de los casos, clasificados como EP de inicio joven, comienzan entre los 20 y los 50 años de edad. [16] Los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres en una proporción de alrededor de 3: 2. [4] La EP puede ser menos prevalente en personas de ascendencia africana y asiática, aunque este hallazgo es controvertido. [53] La cantidad de casos nuevos por año de EP está entre 8 y 18 por 100 000 personas-año. [53]

La tasa ajustada por edad de la enfermedad de Parkinson en Estonia es de 28,0 / 100.000 personas-año. [153] La tasa de Estonia se ha mantenido estable entre 2000 y 2019. [153]

Jean-Martin Charcot , quien hizo importantes contribuciones a la comprensión de la enfermedad y propuso su nombre actual en honor a James Parkinson.

Varias fuentes tempranas, incluido un papiro egipcio , un tratado médico ayurvédico , la Biblia y los escritos de Galeno , describen síntomas que se asemejan a los de la EP. [154] Después de Galeno no hay referencias inequívocamente relacionadas con la EP hasta el siglo XVII. [154] En los siglos XVII y XVIII, varios autores escribieron sobre elementos de la enfermedad, incluidos Sylvius , Gaubius , Hunter y Chomel . [154] [155] [156]

En 1817, un médico inglés, James Parkinson , publicó su ensayo en el que informaba sobre seis casos de parálisis agitante. [21] Un ensayo sobre la parálisis temblorosa describió el temblor característico en reposo, la postura y la marcha anormales, la parálisis y la disminución de la fuerza muscular, y la forma en que la enfermedad progresa con el tiempo. [19] [157] Los primeros neurólogos que hicieron más adiciones al conocimiento de la enfermedad incluyen Trousseau , Gowers , Kinnier Wilson y Erb , y más notablemente Jean-Martin Charcot , cuyos estudios entre 1868 y 1881 fueron un hito en la comprensión de la enfermedad. [21] Entre otros avances, hizo la distinción entre rigidez, debilidad y bradicinesia. [21] También defendió el cambio de nombre de la enfermedad en honor a James Parkinson. [21]

En 1912, Frederic Lewy describió partículas microscópicas en los cerebros afectados, más tarde llamados cuerpos de Lewy. [21] En 1919, Konstantin Tretiakoff informó que la sustancia negra era la principal estructura cerebral afectada, pero este hallazgo no fue ampliamente aceptado hasta que fue confirmado por más estudios publicados por Rolf Hassler en 1938. [21] Los cambios bioquímicos subyacentes en el cerebros fueron identificados en la década de 1950, debido en gran parte al trabajo de Arvid Carlsson sobre el neurotransmisor dopamina y Oleh Hornykiewicz sobre su papel en la EP. [158] En 1997, Spillantini , Trojanowski , Goedert y otros descubrieron que la alfa-sinucleína era el componente principal de los cuerpos de Lewy . [82]

Los anticolinérgicos y la cirugía (lesión de la vía corticoespinal o de algunas de las estructuras de los ganglios basales) fueron los únicos tratamientos hasta la llegada de la levodopa, que redujo drásticamente su uso. [155] [159] La levodopa fue sintetizada por primera vez en 1911 por Casimir Funk , pero recibió poca atención hasta mediados del siglo XX. [158] Entró en la práctica clínica en 1967 y provocó una revolución en el tratamiento de la EP. [158] [160] A fines de la década de 1980, la estimulación cerebral profunda introducida por Alim Louis Benabid y sus colegas en Grenoble , Francia, surgió como un posible tratamiento. [161]

Costo

Logotipo de "conciencia de Parkinson" con símbolo de tulipán rojo

Los costos de la DP para la sociedad son altos, pero los cálculos precisos son difíciles debido a problemas metodológicos en la investigación y diferencias entre países. [162] Se estima que el costo anual en el Reino Unido está entre £ 49 millones y £ 3.3 mil millones, mientras que el costo por persona afectada por año en los EE. UU. Es probablemente de alrededor de $ 10,000 y la carga total alrededor de $ 23 mil millones. [162] La mayor parte del costo directo proviene de la atención hospitalaria y los hogares de ancianos, mientras que la parte que proviene de los medicamentos es sustancialmente menor. [162] Los costos indirectos son altos debido a la reducción de la productividad y la carga para los cuidadores. [162] Además de los costos económicos, la EP reduce la calidad de vida de las personas con la enfermedad y sus cuidadores. [162]

Abogacía

El cumpleaños de James Parkinson, el 11 de abril, ha sido designado como el Día Mundial del Parkinson. [21] Las organizaciones internacionales eligieron un tulipán rojo como símbolo de la enfermedad en 2005; representa el cultivo de tulipán 'James Parkinson' , registrado en 1981 por un horticultor holandés. [163] Las organizaciones de defensa incluyen la National Parkinson Foundation , que ha proporcionado más de $ 180 millones en atención, investigación y servicios de apoyo desde 1982, [164] Parkinson's Disease Foundation , que ha distribuido más de $ 115 millones para investigación y casi $ 50 millones para programas de educación y defensa desde su fundación en 1957 por William Black; [165] [166] la Asociación Estadounidense de Enfermedad de Parkinson , fundada en 1961; [167] y la Asociación Europea de Enfermedad de Parkinson , fundada en 1992. [168]

Casos notables

Muhammad Ali en el Foro Económico Mundial de Davos , a la edad de 64 años. Había mostrado signos de parkinsonismo desde los 38 años hasta su muerte.

El actor Michael J. Fox tiene EP y ha aumentado considerablemente la conciencia pública sobre la enfermedad. [22] Después del diagnóstico, Fox adoptó su enfermedad de Parkinson en papeles televisivos, a veces actuando sin medicación, para ilustrar mejor los efectos de la enfermedad. Ha escrito dos autobiografías en las que su lucha contra la enfermedad juega un papel importante, [169] y compareció ante el Congreso de los Estados Unidos sin medicación para ilustrar los efectos de la enfermedad. [169] La Fundación Michael J. Fox tiene como objetivo desarrollar una cura para la enfermedad de Parkinson. [169] Fox recibió un doctorado honorario en medicina del Karolinska Institutet por sus contribuciones a la investigación de la enfermedad de Parkinson. [170]

El ciclista profesional y medallista olímpico Davis Phinney , a quien se le diagnosticó Parkinson de inicio joven a los 40 años, fundó la Fundación Davis Phinney en 2004 para apoyar la investigación de la EP, centrándose en la calidad de vida de las personas con la enfermedad. [23] [171]

El boxeador Muhammad Ali mostró signos de enfermedad de Parkinson cuando tenía 38 años, pero no fue diagnosticado hasta los 42 y ha sido llamado "el paciente de Parkinson más famoso del mundo". [24] No se ha resuelto si tenía EP o parkinsonismo relacionado con el boxeo . [172] [173]

En el momento de su suicidio en 2014, Robin Williams , el actor y comediante estadounidense, había sido diagnosticado con EP. [174] Según su viuda, su autopsia encontró enfermedad difusa con cuerpos de Lewy, [174] [175] [176] mientras que la autopsia utilizó el término demencia difusa con cuerpos de Lewy . [177] Dennis Dickson, portavoz de la Lewy Body Dementia Association, aclaró la distinción al afirmar que la demencia difusa con cuerpos de Lewy se denomina más comúnmente enfermedad difusa con cuerpos de Lewy y se refiere al proceso de la enfermedad subyacente. [177] Ian G. McKeith , profesor e investigador de las demencias con cuerpos de Lewy, comentó que los síntomas de Williams y los hallazgos de la autopsia se explicaban por la demencia con cuerpos de Lewy . [178]

No se aprueban medicamentos modificadores de la enfermedad (medicamentos que se dirigen a las causas o el daño) para el Parkinson, por lo que este es un enfoque importante de la investigación del Parkinson. [179] Las direcciones de investigación activas incluyen la búsqueda de nuevos modelos animales de la enfermedad y estudios de la utilidad potencial de la terapia génica , los trasplantes de células madre y los agentes neuroprotectores . [179]

Modelos animales

No se sabe que la enfermedad de Parkinson ocurra de forma natural en ninguna otra especie que no sean los humanos, aunque en la investigación se utilizan modelos animales que muestran algunas características de la enfermedad. La aparición del parkinsonismo a principios de la década de 1980 en un grupo de drogadictos que consumieron un lote contaminado del opiáceo sintético MPPP llevó al descubrimiento del MPTP químico como un agente que causa parkinsonismo en primates no humanos y humanos. [180] Otros modelos predominantes basados ​​en toxinas emplean el insecticida rotenona , el herbicida paraquat y el fungicida maneb . [181] Los modelos basados ​​en toxinas se utilizan con mayor frecuencia en primates . Se han desarrollado modelos de roedores transgénicos que replican varios aspectos de la EP. [182] El uso de neurotoxina 6-hidroxidopamina crea un modelo de EP en ratas al atacar y destruir neuronas dopaminérgicas en la vía nigroestriatal cuando se inyecta en la sustancia negra. [183]

Terapia de genes

La terapia génica generalmente implica el uso de un virus no infeccioso (es decir, un vector viral como el virus adenoasociado ) para transportar material genético a una parte del cerebro. Se han probado varios enfoques. Estos enfoques han involucrado la expresión de factores de crecimiento para tratar de prevenir daños ( Neurturin - un factor de crecimiento familiar GDNF ), y enzimas como la descarboxilasa del ácido glutámico ( GAD - la enzima que produce GABA ), tirosina hidroxilasa (la enzima que produce L -DOPA) y catecol-O-metil transferasa (COMT, la enzima que convierte la L-DOPA en dopamina). No se han informado problemas de seguridad, pero los enfoques han fallado en gran medida en los ensayos clínicos de fase 2. [179] La administración de TAG se mostró prometedora en los ensayos de fase 2 en 2011, pero si bien fue eficaz para mejorar la función motora, fue inferior a la estimulación cerebral profunda. Los estudios de seguimiento en la misma cohorte han sugerido una mejora persistente. [184]

Tratamientos neuroprotectores

Se han propuesto varios compuestos químicos, como el GDNF (estructura química ilustrada) como neuroprotectores en la EP, pero no se ha demostrado su eficacia.

Las investigaciones sobre la neuroprotección están a la vanguardia de la investigación sobre la EP. Se han propuesto varias moléculas como tratamientos potenciales. [81] Sin embargo, ninguno de ellos ha demostrado de manera concluyente que reduzca la degeneración. [81] Los agentes actualmente bajo investigación incluyen antiglutamatérgicos , inhibidores de la monoaminooxidasa ( selegilina , rasagilina ), promitocondriales ( coenzima Q10 , creatina ), bloqueadores de los canales de calcio ( isradipina ) y factores de crecimiento ( GDNF ). [81] La reducción de la patología de la alfa-sinucleína es un enfoque importante de la investigación preclínica. [185] Una vacuna que prepara al sistema inmunológico humano para destruir la alfa-sinucleína , PD01A (desarrollada por la empresa austriaca Affiris), entró en ensayos clínicos y un informe de fase 1 en 2020 sugirió seguridad y tolerabilidad. [186] [187] En 2018, un anticuerpo, PRX002 / RG7935, mostró evidencia preliminar de seguridad en los ensayos en etapa I que respaldan la continuación de los ensayos en etapa II. [188]

Terapias basadas en células

Desde principios de la década de 1980, los tejidos fetales , porcinos , carotídeos o retinianos se han utilizado en trasplantes de células , en los que se inyectan células disociadas en la sustancia negra con la esperanza de que se incorporen al cerebro de una manera que reemplace a la dopamina. produciendo células que se han perdido. [81] Estas fuentes de tejidos han sido reemplazadas en gran medida por neuronas dopaminérgicas derivadas de células madre pluripotentes inducidas , ya que se cree que representan una fuente de tejido más factible. La evidencia inicial mostró que los trasplantes de células mesencefálicas productoras de dopamina son beneficiosos, pero los ensayos doble ciego hasta la fecha no han determinado un beneficio a largo plazo. [189] Otro problema importante fue la liberación excesiva de dopamina por el tejido trasplantado, lo que provocó discinesia . [189] En 2020, un primer ensayo clínico en humanos informó del trasplante de células madre pluripotentes inducidas al cerebro de una persona que padecía EP. [190]

Otro

La estimulación magnética transcraneal repetitiva mejora temporalmente las discinesias inducidas por levodopa. [191] Su utilidad en la EP es un tema de investigación abierto. [192] Se han propuesto varios nutrientes como posibles tratamientos; sin embargo, no hay evidencia de que las vitaminas o los aditivos alimentarios mejoren los síntomas. [193] No hay evidencia que demuestre que la acupuntura y la práctica de Qigong , o T'ai chi , tengan algún efecto sobre el curso de la enfermedad o los síntomas. [194] [195] [196]

El papel del eje intestino-cerebro y la flora intestinal en la EP se convirtió en un tema de estudio en la década de 2010, comenzando con el trabajo en ratones transgénicos libres de gérmenes, en los que los trasplantes fecales de personas con EP tuvieron peores resultados. Algunos estudios en humanos han demostrado una correlación entre los patrones de disbiosis en la flora intestinal de las personas con EP, y estos patrones, junto con una medida de la gravedad del estreñimiento, podrían diagnosticar la EP con una especificidad del 90% pero solo una sensibilidad del 67%. A partir de 2017, algunos científicos plantearon la hipótesis de que los cambios en la flora intestinal podrían ser un sitio temprano de patología de la EP o podrían ser parte de la patología. [197] [198] La evidencia indica que la microbiota intestinal puede producir lipopolisacárido que interfiere con la función normal de la α-sinucleína. [199]

Se han emprendido iniciativas para explorar antagonistas de los receptores de adenosina (específicamente A 2A ) como una vía para nuevos fármacos para el Parkinson. [200] De estos, la istradefylline ha surgido como el medicamento de mayor éxito y fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 2019. [201] Está aprobada como tratamiento complementario al régimen de levodopa / carbidopa. [201]

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